Hoàng Phi Hồng 6 là phần phim đánh dấu sự trở lại của Lý Liên Kiệt sau 2 phần phim vắng mặt do trùng lịch quay, phần này có nhiều sự thay đổi khi chuyển bối cảnh từ trung quốc tới một vùng đất xa xôi ở Mỹ, nơi anh được thể hiện tài năng võ thuật thượng thừa qua những màn đấu võ cùng người phương Tây to lớn. Ngoài ra, Hoàng Phi Hồng 6: Tây Vực Hùng Sư cũng là phần phim cuối cùng về Hoàng Phi Hồng mà Lý Liên Kiệt thủ vai.
Hoàng Phi Hồng 6: Tây Vực Hùng Sư đưa chúng ta theo chân Hoàng sư phụ cùng vị hôn thê của mình là Quan Chi Lâm và 2 đệ tử Quỷ Cước Thất cùng nhau tới San Francisco để mở chi nhánh cho Bảo Chi Lâm lúc này đang được phát triển bởi đệ tử Tô Răng Hô. Khi vừa đặt chân tới Hoa Kỳ, Hoàng Phi Hồng đã phải chứng kiến đồng bào bị bóc lột một cách thậm tệ. Trong khi người Mỹ cũng không ưa gì sự có mặt của những kẻ da vàng tại mảnh đất được cho là tự do này. Trên đường đi, Hoàng sư phụ gặp phải bọn thổ phỉ, chúng giết hết bất cứ ai mà chúng bắt gặp, dù cứu được Dì 13 nhưng chiếc xe ngựa bị lăn xuống dốc, Phi Hồng vì cứu người yêu mà bị rơi xuống con suối nước đang chảy xiết, kết quả là dù sống sót nhưng lại bị mất trí nhớ.
Những người ở bộ lạc da đỏ đã cứu sống anh, rồi cho anh sống lại tại bộ lạc. May mắn là sau đó anh được những thành viên trong bộ lạc dẫn tới đúng nơi ở của Dù 13 và 2 đệ tử của anh, thế nhưng lúc này Phi Hồng không còn nhận ra ai, để rồi chỉ khi những công nhân Trung Hoa cầu xin Hoàng giúp đỡ, anh mới dần nhớ lại con người thực của mình là ai…